신약개발과정

① 신약 후보 물질을 도출하기 위한 탐색(Discovery)

탐색 단계에서는 의약학적 개발 목표(목적 효능, 작용기전 등)를 설정하여 개발 대상 물질 을 선정한다.

 

② 전임상 시험(Pre-Clinical Trial)

이 과정은 사람에 대한 후보물질의 안정성과 효과를 확인하기 전에 동물 모델을 대상으로 생화학적 실험을 수행한다.

 

1. 1. 전임상 유효성 평가(Pre-Clinical Efficacy Evaluation)
2. 2. 전임상 안전성 평가(Pre-Clinical Safety Evaluation) : 유효성 평가에 의해 효과가 어느 정도 입증된 시험약을 대상으로 수행한다.

③ 임상시험허가신청(IND: Investigational New Drug Application)

전임상 시험을 통해 후보물질의 안전성(독성)과 유효성이 검증되면 사람을 대상으로 하는 연구를 수행하기 위해 식약청에 임상시험허가신청을 한다.

우리나라에서는 2002년 12월에 3년간의 준비기간을 거쳐 IND가 처음 시행되었으며 이를 ‘임상시험계획승인제도’로 명명하고 있다.

약사법 제26조의4 규정(임상시험계획의 승인 등) 및 같은법 시행규칙을 개정하고 2002년 12월 3일에 ‘의약품임상시험계획승인지침’을 제정함 으로서 IND가 탄생하게 되었다.

이 제도는 IND과 신약허가신청(NDA)을 구분하지 않고 품목 허가 범주에서 임상시험을 관리함으로서 미국, EU등과의 통상마찰이 발생하고 혁신적인 신 약도입이 지연되었던 문제를 막기 위해 시행되었다.

이를 시행한 구체적인 목적은 다음과 같다.

첫째, 의약품 임상시험 진입을 용이하게 함으로서 신약개발기반을 구축하기 위함이고

둘째, 다국가 공동임상시험을 적극 유치하여 국내 임상시험 수준을 향상시키고 해외의 신약 개발기술을 습득하기 위함이며,

셋째 우리나라 의약품임상시험 및 신약허가제도를 국제적 기준과 조화시키고 다국적 제약기업의 투자를 활성화하여 세계적인 수준의 제약산업을 육성 하기 위함이다.

 

현재 우리나라는 KFDA에서의 IND와 IRB에서의 시험기관허가승인을 동시에 하고 있다.

 

④ 임상시험(Clinical Trial)

이 단계는 전임상시험을 거친 물질의 효과와 부작용을 ‘사람을 대상으로 시험’하는 단계이다.

시판 허가 전의 3단계와 시판 후 임상시험까지 포함하여 총 4단계로 구분한다.

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[ 임상시험단계 ]

 

① 제1상 임상시험(Phase 1)

임상약리시험 소수의 건강한 지원자를 대상으로 하며 대상시험 질병의 위험도가 높은 경우 환자를 대상으로 수행하기도 한다. 인간을 대상으로 하는 첫 단계의 시험이다.

 

Phase 1 시험은 투여용량에 따라 a와 b단계로 구분하기도 한다.

• Phase 1a : 단일용량상승시험(SAD: Single Ascending Dose Study)
  • 단독용량을 투여한 후 안전성과 내약성 확인
  • 더 높은 용량을 투여하면서 최대 내약 용량을 확인
  • PK 특성파악
• Phase 1b : 다중용량상승시험(MAD: Mautiple Ascending Dose Study)
  • 반복용량 투여시 평형상태 혈장농도(Steady-State Plasma Concentration)에 대한 자 료를 얻는 것이 목적

② 제2상 임상시험(Phase 2)

치료적 탐색 임상시험 환자에 있어서 시험약의 유효성과 안전성을 평가하여 신약으로서의 가능성과 최적 용량, 용법을 결정하고 치료효과를 탐색하기 위한 시험이다.  시험하고자 하는 의약품이 적용될 대 상질환 환자를 대상으로 수행된다.

 

Phase 2 시험은 a와 b단계로 구분된다.

• 전기 제2상 임상시험(Phase 2a) : Pilot Study
  • 약효 확인, 작용 시간 및 유효 용량 검토
  • 허가의 핵심이 되는 단계(phase 2b, 3)가 아니며 효과의 증거를 찾는 것이 목적이다. 따라서 반드시 허가기관이 인정하는 변수를 사용하지 않아도 되고, 설계측면에 서도 여러 가지 디자인 사용이 가능하며, 피험자 수도 통계적 검정력에 의해 결정 하지만 디자인에 따라 현실적 이유를 반영하여 결정이 가능하다.
• 후기 제2상 임상시험(Phase 2b) : Pivotal Study
  • 약효 입증, 용량-반응양상 검토, 최적의 용량 및 용법 결정
  • Phase 3와 함께 허가의 핵심이 되는 단계이다. 따라서 변수는 허가기관에서 인정하 는 검증된 것을 사용해야 하고, 임상시험디자인은 일반적으로 평행군 시험으로 설 계되며, 환자 수는 통계적 검정을 통해 결정된다.

③ 제3상 임상시험(Phase 3)

치료적 확증 임상시험 가장 규모가 큰 임상시험으로, 유효성에 대한 추가 정보 및 확증적 자료를 확보하는 시험이다.

다수의 환자에 있어서 시험약의 안전성과 유효성을 대조약과 비교, 검토하여 유효성을 확인하고 시판시의 Label을 확정하기 위한 단계이다. 피험자 수가 많기 때문에 다국가, 다기 관 연구로 수행되는 경우가 많다.

 

Phase 3 시험은 다음과 같이 정의할 수 있다.

• Pivotal Study : 허가의 핵심이 되는 단계
• Long Term Study : 다른 단계에 비해 장기적으로 진행된다.
• Additional Study for Regimen : 다른 약물과 병용했을 때의 효과를 확인한다.
• ⅲ. 시험디자인

④ 제4상 임상시험(Phase 4)

치료적 사용 임상시험 NDA 승인 후에 시행되는 임상연구로 목적은 다음과 같다

• 특수 약리작용 검색(약리기전 연구)
• 약물사용이 이환율8), 사망률 등에 미치는 효과 검토를 위한 장기간의 대규모 추적연구
• Phase 3에서 얻은 자료의 보완을 위한 추가 연구 : 예상하지 못한 부작용 등
• 시판 전 임상시험에서 검토되지 못한 특수 환자군에 대한 임상시험
• 새로운 적응증 탐색 : 이와 관련 된 예로, Minoxidil은 고혈압 치료제로 개발되어 시 판되었으나 시판 후에 탈모 방지에 대한 적응증을 발견하여, 적응증 확대 임상시험을 수행하였다.

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⑤ 신약허가신청(NDA: New Drug Application)

사람을 대상으로 임상시험이 성공적으로 마치게 되면 시험결과를 식약청에 제출하여 신약 으로 시판허가를 신청하게 된다.

NDA는 의약품등의 안전성, 유효성 심사에 관한 규정으로, 적응증에 대한 임상적 유의성을 평가한 임상시험성적 관련 자료를 제출한다.

여기에는 국내, 해외의 PK, PD, 용량반응(Dose Response), Safety, Efficacy 정보가 포함된다.

 

⑥ 시판후사용성적조사 혹은 시판후안전성조사(PMS: Post-Market Surveillance)

PMS는 시판 전에 수행된 제한적인 임상시험에서 파악할 수 없었던 희귀하거나 장기적인 이상반응을 추적하는 조사이다.

KFDA에서는 이를 의무적으로 시행하도록 규정하고 있으며 제4상 임상시험으로 분류되기도 하고 PMS로 따로 분류되기도 한다.

이 단계에서 발견한 이 상반응으로 인해 의약품 판매를 철회하기도 한다.

 

 

수많은 후보물질을 대상으로 수행하지만 의약품으로 시판되는 비율은 약 0.001~0.0001% 정도로, 임상시험 중의 실패율은 매우 상당하다.

 

출처 : guro.kumc.or.kr

고려대학교병원